Kháng thuốc là gì? Các công bố khoa học về Kháng thuốc

Kháng insulin đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin hiện diện ở phần lớn bệnh nhân bị giảm dung nạp glucose (IGT) hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và ở ∼25% những cá nhân không béo phì có khả năng dung nạp glucose miệng bình thường. Trong những điều kiện này, chỉ có thể ngăn ngừa sự suy giảm dung nạp glucose nếu tế bào β có thể tăng phản ứng tiết insulin và duy trì trạng thái tăng insulin mãn tính. Khi không đạt được mục tiêu này, sự mất cân bằng nghiêm trọng của cân bằng glucose xảy ra. Mối quan hệ giữa kháng insulin, mức insulin trong huyết tương và dung nạp glucose bị suy giảm liên quan đến sự thay đổi đáng kể nồng độ axit béo tự do (FFA) trong huyết tương môi trường. Bệnh nhân NIDDM cũng kháng với việc ức chế insulin của nồng độ FFA trong huyết tương, nhưng nồng độ FFA trong huyết tương có thể giảm bằng tăng nhỏ về nồng độ insulin. Do đó, sự gia tăng nồng độ FFA trong huyết tương tuần hoàn có thể tránh được nếu lượng insulin lớn có thể tiết ra. Nếu không thể duy trì tăng insulin, nồng độ FFA trong huyết tương sẽ không bị ức chế như bình thường, và sự gia tăng kết quả của nồng độ FFA trong huyết tương sẽ dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan. Bởi vì các sự kiện này diễn ra ở những cá nhân có sự kháng đáng kể đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin, rõ ràng là ngay cả những sự gia tăng nhỏ trong sản xuất glucose tại gan có khả năng dẫn đến tăng glucose máu trong lúc đói đáng kể trong những điều kiện này. Mặc dù tăng insulin có thể ngăn ngừa sự mất cân bằng cụ thể của cân bằng glucose ở những người kháng insulin, nhưng phản ứng bù của tuyến tụy nội tiết này không phải là không có giá. Những bệnh nhân mắc tăng huyết áp, được điều trị hoặc không, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng insulin máu. Ngoài ra, mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ insulin trong huyết tương và huyết áp đã được ghi nhận. Tăng huyết áp cũng có thể được sản sinh ở những con chuột bình thường khi chúng được cho ăn chế độ ăn giàu fructose, một can thiệp cũng dẫn đến phát triển khả năng kháng insulin và tăng insulin máu. Sự phát triển của tăng huyết áp ở chuột bình thường thông qua một can thiệp thử nghiệm được biết là gây ra kháng insulin và tăng insulin máu cung cấp thêm sự ủng hộ cho quan điểm rằng mối quan hệ giữa ba biến số có thể là mối quan hệ nhân quả. Tuy nhiên, thậm chí nếu kháng insulin và tăng insulin không liên quan đến căn nguyên của tăng huyết áp, nhiều khả năng rằng tăng nguy cơ bệnh mạch vành tim (CAD) ở bệnh nhân mắc tăng huyết áp và thực tế là nguy cơ này không giảm với điều trị tăng huyết áp là do sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ cho CAD, thêm vào huyết áp cao, liên quan đến kháng insulin. Các yếu tố này bao gồm tăng insulin máu, IGT, tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao, tất cả đều liên quan đến nguy cơ tăng CAD. Nhiều khả năng rằng các yếu tố nguy cơ này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành của CAD trong tổng thể quần thể. Dựa trên những cân nhắc này, khả năng được nêu ra rằng kháng insulin kích thích hấp thu glucose và tăng insulin máu có liên quan đến căn nguyên và tiến trình lâm sàng của ba bệnh chính liên quan—NIDDM, tăng huyết áp và CAD.

Các ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như gefitinib và erlotinib là các phương pháp điều trị hiệu quả cho ung thư phổi với các đột biến kích hoạt EGFR, nhưng các khối u này luôn phát triển khả năng kháng thuốc. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng tế bào ung thư phổi nhạy cảm với gefitinib đã phát triển khả năng kháng gefitinib do sự khuếch đại trọng tâm của tiền gen sinh ung thư MET. Sự ức chế tín hiệu MET trong các tế bào này đã phục hồi độ nhạy cảm của chúng đối với gefitinib. Khuếch đại MET đã được phát hiện trong 4/18 (22%) mẫu ung thư phổi đã phát triển khả năng kháng gefitinib hoặc erlotinib. Chúng tôi nhận thấy rằng khuếch đại MET gây ra sự kháng gefitinib bằng cách thúc đẩy hoạt hóa ERBB3 (HER3) phụ thuộc vào PI3K, một con đường được cho là đặc hiệu cho các thụ thể họ EGFR/ERBB. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng khuếch đại MET cũng có thể thúc đẩy sự kháng thuốc trong các loại ung thư khác do ERBB dẫn động.

Nhằm cải thiện chăm sóc bệnh nhân và tạo điều kiện cho nghiên cứu lâm sàng, Liên đoàn Quốc tế chống Động kinh (ILAE) đã chỉ định một Nhóm công tác để xây dựng một định nghĩa đồng thuận về động kinh kháng thuốc. Khung tổng thể của định nghĩa này có hai cấp độ "thứ bậc": Cấp độ 1 cung cấp một sơ đồ chung để phân loại phản ứng với từng can thiệp điều trị, bao gồm một tập dữ liệu tối thiểu về kiến thức cần thiết liên quan đến can thiệp; Cấp độ 2 cung cấp một định nghĩa cốt lõi về động kinh kháng thuốc dựa trên một bộ tiêu chí thiết yếu dựa trên sự phân loại phản ứng (từ Cấp độ 1) đối với các thử nghiệm thuốc chống động kinh. Định nghĩa này được đề xuất như một giả thuyết có thể kiểm tra rằng động kinh kháng thuốc được định nghĩa là thất bại của các thử nghiệm đủ liều lượng của hai phác đồ thuốc chống động kinh đã được chọn lựa và sử dụng phù hợp (dù là đơn liệu pháp hay phối hợp) để đạt được tự do về cơn động kinh bền vững. Định nghĩa này có thể được tinh chỉnh thêm khi có bằng chứng mới xuất hiện. Lý do đằng sau định nghĩa và các nguyên tắc governing việc sử dụng đúng cách của nó được thảo luận, và các ví dụ minh họa việc áp dụng trong thực hành lâm sàng được cung cấp.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra các đặc tính kháng khuẩn của các hạt nano bạc có hình dạng khác nhau chống lại vi khuẩn gram âm Escherichia coli , cả trong hệ thống lỏng và trên đĩa thạch. Hình ảnh kính hiển vi điện tử truyền qua lọc năng lượng cho thấy sự thay đổi đáng kể trong màng tế bào sau khi xử lý, dẫn đến cái chết của tế bào. Các tấm nanobạc tam giác cụt với mặt phẳng mạng {111} làm mặt phẳng cơ bản thể hiện tác động tiêu diệt sinh học mạnh nhất, so với các hạt nano hình cầu và hình que và với Ag ⁺ (dưới dạng AgNO ₃ ). Đề xuất rằng kích thước nano và sự xuất hiện của mặt phẳng {111} kết hợp để thúc đẩy thuộc tính tiêu diệt sinh vật này. Theo chúng tôi biết, đây là nghiên cứu so sánh đầu tiên về tính chất diệt khuẩn của các hạt nano bạc có hình dạng khác nhau, và các kết quả của chúng tôi chứng minh rằng các hạt nano bạc tương tác phụ thuộc vào hình dạng với vi khuẩn gram âm E. coli .

Các loại ung thư phổi trải qua những thay đổi di truyền và mô học động khi phát triển khả năng kháng lại các thuốc ức chế EGFR.

Lĩnh vực khám phá thuốc kháng sinh và theo dõi các yếu tố kháng kháng sinh mới chưa khai thác đầy đủ sức mạnh của cuộc cách mạng về gen. Mặc dù bộ gen đầu tiên được giải mã của các sinh vật sống tự do là của vi khuẩn, nhưng vẫn còn rất ít công cụ sinh tin học chuyên biệt được phát triển để khai thác khối lượng dữ liệu gen ngày càng tăng liên quan đến các tác nhân gây bệnh. Đặc biệt, có rất ít công cụ để nghiên cứu di truyền và gen của kháng kháng sinh cùng với cách mà chúng ảnh hưởng đến quần thể vi khuẩn, sinh thái và lâm sàng. Chúng tôi đã bắt đầu phát triển các công cụ như vậy dưới hình thức Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Kháng thuốc Kháng sinh Toàn diện (CARD; http://arpcard.mcmaster.ca ). CARD tích hợp các dữ liệu phân tử và chuỗi khác nhau, cung cấp một nguyên tắc tổ chức độc đáo dưới hình thức Ontology Kháng kháng sinh (ARO), và có thể nhanh chóng xác định các gen kháng kháng sinh khả dĩ trong các chuỗi gen chưa được chú thích mới. Nền tảng độc đáo này cung cấp một công cụ tin học kết nối các lo ngại về kháng kháng sinh trong chăm sóc sức khỏe, nông nghiệp và môi trường.

Peptit tổng hợp T-20 (enfuvirtide) đại diện cho loại thuốc kháng retrovirus mới đầu tiên cho thấy hiệu lực in vivo bằng cách nhắm vào một bước trong quá trình xâm nhập của virus. T-20 ức chế sự thay đổi cấu hình trong glycoprotein xuyên màng HIV-1 loại 1 (gp41) của virus HIV, sự thay đổi này là cần thiết cho sự hợp nhất giữa HIV-1 và màng tế bào mục tiêu. Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng phase I đầu tiên của điều trị T-20 cho bệnh nhân nhiễm HIV đã cung cấp một cơ hội độc đáo để đánh giá sự xuất hiện của virus kháng thuốc in vivo đối với loại thuốc kháng retrovirus mới này. Tất cả bốn bệnh nhân được nhận một liều trung bình T-20 (30 mg hai lần mỗi ngày) đều có sự giảm đáng kể trong tải lượng virus huyết tương trong 10 ngày đầu nhưng có xu hướng tăng lên vào ngày thứ 14, cho thấy có sự chọn lọc cho virus kháng. Virus huyết tương được thu thập từ bệnh nhân tham gia vào tất cả các nhóm liều lượng trong thử nghiệm phase I T-20 đã được phân tích bằng phương pháp giải trình tự quần thể trước và sau điều trị. Mặc dù không có đột biến nào được phát hiện trong một chuỗi 3 axit amin rất bảo tồn (GIV) được biết là quan trọng cho sự hợp nhất tại cơ sở, sau 14 ngày điều trị, virus từ một bệnh nhân trong nhóm liều 30 mg (30-1) đã phát triển một đột biến trong motif này, cụ thể là sự thay thế axit aspartic (D) cho glycine (G) tại vị trí 36. Nhiều dòng env đã được thu nhận từ virus huyết tương của cả bốn bệnh nhân trong nhóm liều 30 mg. Phân tích chuỗi của 49 dòng thu được từ huyết tương của bệnh nhân 30-1 vào ngày thứ 14 cho thấy 25 dòng chứa đột biến G36D, trong khi 8 dòng chứa đột biến V38A. Các đột biến kép liên quan đến G36D và các chất khác trong miền HR1 cũng đã được xác định. Trong 5 trong số 49 dòng env, các đột biến khác liên quan đến các phần tử 32 (Q32R hoặc Q32H) và 39 (Q39R) đã được phát hiện kết hợp với G36D. Các chuỗi env đã được nhân bản từ virus huyết tương của chủ thể 30-3 cũng có các đột biến đơn trong chuỗi GIV (V38M và I37V) có thể phát hiện được sau khi điều trị bằng T-20. Virus huyết tương từ các chủ thể 30-2 và 30-4 không chứa những thay đổi trong chuỗi GIV. Để phân tích các thuộc tính kháng sinh sinh học của những đột biến này, chúng tôi đã phát triển một thử nghiệm xâm nhập HIV-1 một vòng mới sử dụng tế bào JC53BL, tế bào này thể hiện β-galactosidase và luciferase dưới sự kiểm soát của HIV-1 long terminal repeat. Các dòng env đầy đủ đã được thu nhận từ virus huyết tương của bệnh nhân 30-1 và 30-3 và được sử dụng để tạo ra các stock virus giả. Nồng độ ức chế 50% trung bình (IC ₅₀ ) cho các đột biến G36D và V38A (bệnh nhân 30-1) lần lượt là 2.3 μg/ml và 11.2 μg/ml, có sự tăng đáng kể 9.1- và 45 lần, so với loại hoang dã. IC ₅₀ cho đột biến V38 M (bệnh nhân 30-3) là 7.6 μg/ml, một sự tăng 8 lần so với loại hoang dã. Đột biến I37V dẫn đến một IC ₅₀ lớn gấp 3.2 lần so với loại hoang dã. Các Envs với các đột biến kép (Q32R cộng với G36D và Q32H cộng với G36D) thể hiện mức độ kháng tương tự như G36D một mình. Những phát hiện này cung cấp bằng chứng đầu tiên cho sự xuất hiện nhanh chóng của kháng lâm sàng đối với một loại thuốc ức chế xâm nhập HIV-1 mới và có thể có liên quan đến các chiến lược điều trị trong tương lai liên quan đến các tác nhân này.

HER2 là một mục tiêu đã được chứng minh trong liệu pháp điều trị ung thư vú. Hai loại thuốc hiện đang được phê duyệt cho ung thư vú dương tính với HER2: trastuzumab (Herceptin), được giới thiệu vào năm 1998, và lapatinib (Tykerb), vào năm 2007. Mặc dù đã có những tiến bộ này, một số bệnh nhân vẫn tiến triển trong quá trình điều trị và tử vong do bệnh. Một biến thể của liệu pháp nhắm vào kháng thể là việc sử dụng kháng thể để đưa các tác nhân độc tế bào đến các khối u biểu hiện kháng nguyên một cách đặc hiệu. Chúng tôi đã xác định hiệu quả in vitro và in vivo, dược động học và độc tính của các phức hợp trastuzumab-mayatansinoid (các tác nhân phân hủy vi ống) sử dụng các liên kết disulfide và thioether. Các tác động chống tăng trưởng của các phức hợp trastuzumab-mayatansinoid đã được đánh giá trên các tế bào bình thường và tế bào khối u nuôi cấy. Hoạt động in vivo đã được xác định trong các mô hình ung thư vú chuột, và độc tính đã được đánh giá ở chuột bạch qua việc đo sự giảm cân cơ thể. Đáng ngạc nhiên, trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết thioether không thể khử (SMCC) cho thấy hoạt tính vượt trội so với trastuzumab không liên hợp hoặc trastuzumab liên kết với các mayatansinoid khác thông qua các liên kết disulfide. Nồng độ của trastuzumab-MCC-DM1 trong huyết thanh vẫn duy trì ở mức cao hơn so với các phức hợp khác, và độc tính ở chuột bạch là không đáng kể so với DM1 tự do hoặc trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết có thể khử. Hoạt tính mạnh mẽ đã được quan sát thấy trên tất cả các tế bào khối u biểu hiện quá mức HER2, trong khi các tế bào không biến đổi và các dòng tế bào khối u có biểu hiện HER2 bình thường không bị ảnh hưởng. Ngoài ra, trastuzumab-DM1 còn hoạt động trên các khối u HER2-overexpressing, tái phát trastuzumab. Tóm lại, trastuzumab-DM1 cho thấy hoạt tính lớn hơn so với trastuzumab không liên hợp trong khi vẫn duy trì tính chọn lọc đối với các tế bào khối u biểu hiện HER2. Bởi vì trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết không thể khử cung cấp hiệu quả và dược động học được cải thiện cũng như giảm độc tính so với các liên kết disulfide có thể khử đã được đánh giá, trastuzumab-MCC-DM1 đã được chọn để phát triển lâm sàng. [Cancer Res 2008;68(22):9280–90]