Kháng thuốc là gì? Các công bố khoa học về Kháng thuốc

Kháng insulin đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin hiện diện ở phần lớn bệnh nhân bị giảm dung nạp glucose (IGT) hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và ở ∼25% những cá nhân không béo phì có khả năng dung nạp glucose miệng bình thường. Trong những điều kiện này, chỉ có thể ngăn ngừa sự suy giảm dung nạp glucose nếu tế bào β có thể tăng phản ứng tiết insulin và duy trì trạng thái tăng insulin mãn tính. Khi không đạt được mục tiêu này, sự mất cân bằng nghiêm trọng của cân bằng glucose xảy ra. Mối quan hệ giữa kháng insulin, mức insulin trong huyết tương và dung nạp glucose bị suy giảm liên quan đến sự thay đổi đáng kể nồng độ axit béo tự do (FFA) trong huyết tương môi trường. Bệnh nhân NIDDM cũng kháng với việc ức chế insulin của nồng độ FFA trong huyết tương, nhưng nồng độ FFA trong huyết tương có thể giảm bằng tăng nhỏ về nồng độ insulin. Do đó, sự gia tăng nồng độ FFA trong huyết tương tuần hoàn có thể tránh được nếu lượng insulin lớn có thể tiết ra. Nếu không thể duy trì tăng insulin, nồng độ FFA trong huyết tương sẽ không bị ức chế như bình thường, và sự gia tăng kết quả của nồng độ FFA trong huyết tương sẽ dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan. Bởi vì các sự kiện này diễn ra ở những cá nhân có sự kháng đáng kể đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin, rõ ràng là ngay cả những sự gia tăng nhỏ trong sản xuất glucose tại gan có khả năng dẫn đến tăng glucose máu trong lúc đói đáng kể trong những điều kiện này. Mặc dù tăng insulin có thể ngăn ngừa sự mất cân bằng cụ thể của cân bằng glucose ở những người kháng insulin, nhưng phản ứng bù của tuyến tụy nội tiết này không phải là không có giá. Những bệnh nhân mắc tăng huyết áp, được điều trị hoặc không, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng insulin máu. Ngoài ra, mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ insulin trong huyết tương và huyết áp đã được ghi nhận. Tăng huyết áp cũng có thể được sản sinh ở những con chuột bình thường khi chúng được cho ăn chế độ ăn giàu fructose, một can thiệp cũng dẫn đến phát triển khả năng kháng insulin và tăng insulin máu. Sự phát triển của tăng huyết áp ở chuột bình thường thông qua một can thiệp thử nghiệm được biết là gây ra kháng insulin và tăng insulin máu cung cấp thêm sự ủng hộ cho quan điểm rằng mối quan hệ giữa ba biến số có thể là mối quan hệ nhân quả. Tuy nhiên, thậm chí nếu kháng insulin và tăng insulin không liên quan đến căn nguyên của tăng huyết áp, nhiều khả năng rằng tăng nguy cơ bệnh mạch vành tim (CAD) ở bệnh nhân mắc tăng huyết áp và thực tế là nguy cơ này không giảm với điều trị tăng huyết áp là do sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ cho CAD, thêm vào huyết áp cao, liên quan đến kháng insulin. Các yếu tố này bao gồm tăng insulin máu, IGT, tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao, tất cả đều liên quan đến nguy cơ tăng CAD. Nhiều khả năng rằng các yếu tố nguy cơ này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành của CAD trong tổng thể quần thể. Dựa trên những cân nhắc này, khả năng được nêu ra rằng kháng insulin kích thích hấp thu glucose và tăng insulin máu có liên quan đến căn nguyên và tiến trình lâm sàng của ba bệnh chính liên quan—NIDDM, tăng huyết áp và CAD.

Các ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như gefitinib và erlotinib là các phương pháp điều trị hiệu quả cho ung thư phổi với các đột biến kích hoạt EGFR, nhưng các khối u này luôn phát triển khả năng kháng thuốc. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng tế bào ung thư phổi nhạy cảm với gefitinib đã phát triển khả năng kháng gefitinib do sự khuếch đại trọng tâm của tiền gen sinh ung thư MET. Sự ức chế tín hiệu MET trong các tế bào này đã phục hồi độ nhạy cảm của chúng đối với gefitinib. Khuếch đại MET đã được phát hiện trong 4/18 (22%) mẫu ung thư phổi đã phát triển khả năng kháng gefitinib hoặc erlotinib. Chúng tôi nhận thấy rằng khuếch đại MET gây ra sự kháng gefitinib bằng cách thúc đẩy hoạt hóa ERBB3 (HER3) phụ thuộc vào PI3K, một con đường được cho là đặc hiệu cho các thụ thể họ EGFR/ERBB. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng khuếch đại MET cũng có thể thúc đẩy sự kháng thuốc trong các loại ung thư khác do ERBB dẫn động.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra các đặc tính kháng khuẩn của các hạt nano bạc có hình dạng khác nhau chống lại vi khuẩn gram âm Escherichia coli , cả trong hệ thống lỏng và trên đĩa thạch. Hình ảnh kính hiển vi điện tử truyền qua lọc năng lượng cho thấy sự thay đổi đáng kể trong màng tế bào sau khi xử lý, dẫn đến cái chết của tế bào. Các tấm nanobạc tam giác cụt với mặt phẳng mạng {111} làm mặt phẳng cơ bản thể hiện tác động tiêu diệt sinh học mạnh nhất, so với các hạt nano hình cầu và hình que và với Ag ⁺ (dưới dạng AgNO ₃ ). Đề xuất rằng kích thước nano và sự xuất hiện của mặt phẳng {111} kết hợp để thúc đẩy thuộc tính tiêu diệt sinh vật này. Theo chúng tôi biết, đây là nghiên cứu so sánh đầu tiên về tính chất diệt khuẩn của các hạt nano bạc có hình dạng khác nhau, và các kết quả của chúng tôi chứng minh rằng các hạt nano bạc tương tác phụ thuộc vào hình dạng với vi khuẩn gram âm E. coli .

HER2 là một mục tiêu đã được chứng minh trong liệu pháp điều trị ung thư vú. Hai loại thuốc hiện đang được phê duyệt cho ung thư vú dương tính với HER2: trastuzumab (Herceptin), được giới thiệu vào năm 1998, và lapatinib (Tykerb), vào năm 2007. Mặc dù đã có những tiến bộ này, một số bệnh nhân vẫn tiến triển trong quá trình điều trị và tử vong do bệnh. Một biến thể của liệu pháp nhắm vào kháng thể là việc sử dụng kháng thể để đưa các tác nhân độc tế bào đến các khối u biểu hiện kháng nguyên một cách đặc hiệu. Chúng tôi đã xác định hiệu quả in vitro và in vivo, dược động học và độc tính của các phức hợp trastuzumab-mayatansinoid (các tác nhân phân hủy vi ống) sử dụng các liên kết disulfide và thioether. Các tác động chống tăng trưởng của các phức hợp trastuzumab-mayatansinoid đã được đánh giá trên các tế bào bình thường và tế bào khối u nuôi cấy. Hoạt động in vivo đã được xác định trong các mô hình ung thư vú chuột, và độc tính đã được đánh giá ở chuột bạch qua việc đo sự giảm cân cơ thể. Đáng ngạc nhiên, trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết thioether không thể khử (SMCC) cho thấy hoạt tính vượt trội so với trastuzumab không liên hợp hoặc trastuzumab liên kết với các mayatansinoid khác thông qua các liên kết disulfide. Nồng độ của trastuzumab-MCC-DM1 trong huyết thanh vẫn duy trì ở mức cao hơn so với các phức hợp khác, và độc tính ở chuột bạch là không đáng kể so với DM1 tự do hoặc trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết có thể khử. Hoạt tính mạnh mẽ đã được quan sát thấy trên tất cả các tế bào khối u biểu hiện quá mức HER2, trong khi các tế bào không biến đổi và các dòng tế bào khối u có biểu hiện HER2 bình thường không bị ảnh hưởng. Ngoài ra, trastuzumab-DM1 còn hoạt động trên các khối u HER2-overexpressing, tái phát trastuzumab. Tóm lại, trastuzumab-DM1 cho thấy hoạt tính lớn hơn so với trastuzumab không liên hợp trong khi vẫn duy trì tính chọn lọc đối với các tế bào khối u biểu hiện HER2. Bởi vì trastuzumab liên kết với DM1 thông qua một liên kết không thể khử cung cấp hiệu quả và dược động học được cải thiện cũng như giảm độc tính so với các liên kết disulfide có thể khử đã được đánh giá, trastuzumab-MCC-DM1 đã được chọn để phát triển lâm sàng. [Cancer Res 2008;68(22):9280–90]

Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt “trạng thái nghệ thuật” hiện tại của kháng sinh carbapenem và vai trò của chúng trong kho vũ khí kháng khuẩn của chúng ta. Trong số các β-lactam hiện có, carbapenem là độc nhất vì chúng tương đối bền vững trước sự thủy phân của hầu hết các β-lactamase, trong một số trường hợp hoạt động như “cơ chất chậm” hoặc chất ức chế β-lactamase, và vẫn nhắm mục tiêu các protein liên kết penicillin. Tính năng “gia tăng giá trị” này trong việc ức chế β-lactamase là lý do chính cho sự mở rộng của nhóm β-lactam này. Chúng tôi mô tả phát hiện ban đầu và sự phát triển của dòng họ carbapenem của các β-lactam. Trong số các carbapenem sớm được đánh giá, thienamycin đã chứng minh hoạt tính kháng khuẩn lớn nhất và trở thành hợp chất gốc cho tất cả các carbapenem tiếp theo. Cho đến nay, có hơn 80 hợp chất với các đặc tính kháng khuẩn cải thiện chủ yếu, so với thienamycin, được mô tả trong tài liệu. Chúng tôi cũng nhấn mạnh các tính năng quan trọng của các carbapenem hiện đang được sử dụng lâm sàng: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem-betamipron, và biapenem. Cuối cùng, chúng tôi nhấn mạnh một số thách thức lớn và kêu gọi các nhà hóa học dược liệu tiếp tục phát triển các hợp chất linh hoạt và mạnh mẽ này, vì chúng đã phục vụ chúng ta tốt trong hơn 3 thập kỷ qua.

Việc kích thích chết tế bào và ngăn chặn sự sống sót của tế bào là những nguyên tắc chính trong liệu pháp ung thư. Kháng thuốc chống hóa trị là một vấn đề lớn trong ngành ung thư học, điều này hạn chế hiệu quả của các loại thuốc chống ung thư. Nhiều yếu tố góp phần vào kháng thuốc, bao gồm các yếu tố từ cơ thể, những biến đổi di truyền hoặc biểu sinh cụ thể trong các tế bào ung thư, v.v. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu xác định rõ các cơ chế mà qua đó các tế bào ung thư trở nên kháng thuốc trong môi trường vi mô, cách vượt qua kháng thuốc này để cải thiện hiệu quả chống ung thư vẫn chưa được xác định rõ. Sự phân lập tự thể, một cơ chế tái chế tế bào sinh lý quan trọng, hiện đang nổi lên như một tác nhân quan trọng trong phản ứng với căng thẳng chuyển hóa và trị liệu, nhằm cố gắng duy trì/phục hồi cân bằng chuyển hóa thông qua sự phân hủy catabolic của các protein thừa hoặc không cần thiết và các bào quan hỏng hoặc đã già. Gần đây, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phân lập tự thể tạo thành một mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp ung thư và việc kích thích sự phân lập tự thể trong phản ứng với các liệu pháp có thể được xem như có vai trò thúc đẩy chết tế bào hoặc sinh tồn, điều này góp phần vào hiệu quả chống ung thư của các loại thuốc này cũng như kháng thuốc. Do đó, việc hiểu rõ chức năng mới của sự phân lập tự thể có thể cho phép chúng ta phát triển một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn nhằm tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu và cải thiện kết quả lâm sàng trong việc điều trị bệnh nhân ung thư.

Klebsiella pneumoniae đang nhanh chóng trở nên không thể điều trị bằng cách sử dụng các loại kháng sinh hàng đầu. Điều này đặc biệt gây phiền toái trong các bệnh viện, nơi nó gây ra một loạt các nhiễm khuẩn cấp tính. Để tiếp cận việc kiểm soát vi khuẩn này, đầu tiên chúng ta cần xác định đó là gì và nó biến đổi di truyền như thế nào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định các chuỗi DNA của các mẫu K. pneumoniae trên toàn thế giới và trình bày một phân tích chi tiết về các dữ liệu này. Chúng tôi cho thấy có một phổ rộng về sự đa dạng, bao gồm sự biến đổi trong các chuỗi được chia sẻ và sự thu được và mất đi của toàn bộ gen. Sử dụng bản thiết kế chi tiết này, chúng tôi cho thấy có sự kết hợp chưa được công nhận giữa sự sở hữu các hồ sơ gen cụ thể liên quan đến độc lực và kháng thuốc kháng sinh và các kết cục bệnh khác nhau được thấy ở K. pneumoniae.

Glutathione transferases (GSTs) là một gia đình enzyme đa dạng được tìm thấy phổ biến ở các sinh vật hiếu khí. Chúng đóng vai trò trung tâm trong việc giải độc cả các hợp chất nội sinh và ngoại vi, đồng thời cũng tham gia vào việc vận chuyển trong tế bào, tổng hợp hormone và bảo vệ chống lại căng thẳng ôxy hóa. Mối quan tâm về GST ở côn trùng chủ yếu tập trung vào vai trò của chúng trong tình trạng kháng thuốc trừ sâu. GST có khả năng chuyển hóa thuốc trừ sâu bằng cách hỗ trợ quá trình khử dehydrochlor hóa hoặc thông qua các phản ứng liên hợp với glutathione đã khử, để tạo ra các chất chuyển hóa tan trong nước dễ dàng hơn để thải ra ngoài. Bên cạnh đó, chúng còn góp phần loại bỏ các gốc tự do oxy độc hại được sinh ra thông qua hoạt động của thuốc trừ sâu. Việc chú thích bộ gen của Anopheles gambiae và Drosophila melanogaster đã tiết lộ đầy đủ quy mô của gia đình enzyme này ở côn trùng. Bài đánh giá ngắn này mô tả gia đình enzyme GST ở côn trùng, tập trung cụ thể vào vai trò của chúng trong việc gây ra tình trạng kháng thuốc trừ sâu.